研究發(fā)現(xiàn)免疫炎癥的新型表觀調(diào)控機(jī)制

2月26日出版的新一期《免疫》（Immunity）雜志刊登了中國工程院院士、南開大學(xué)校長曹雪濤研究團(tuán)隊(duì)的論文，報(bào)道了一種稱為lnc-Dpf3的新型長鏈非編碼RNA能通過抑制樹突狀細(xì)胞（DC）體內(nèi)遷移進(jìn)而抑制炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。

DC是一類重要的天然免疫細(xì)胞，在激活機(jī)體免疫應(yīng)答及維持自身免疫耐受過程中發(fā)揮了關(guān)鍵性調(diào)控作用。一旦感知病原體入侵，DC會(huì)成熟并遷移至淋巴結(jié)等發(fā)揮免疫功能，如果DC遷移出現(xiàn)紊亂將導(dǎo)致DC在炎癥部位的過度聚集及活化，導(dǎo)致組織過度炎癥，甚至引發(fā)炎癥性疾病的發(fā)生。探索DC遷移過程的調(diào)控機(jī)制對(duì)于深入了解DC在天然免疫與炎癥中的調(diào)節(jié)作用，并尋找DC遷移或活化異常引發(fā)的炎癥性疾病的潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。

DC的體內(nèi)遷移受到趨化因子和趨化因子受體相互作用的共同調(diào)控。由淋巴結(jié)基質(zhì)細(xì)胞所分泌的趨化因子CCL19/CCL21作用于成熟DC表達(dá)的趨化因子受體CCR7，促進(jìn)DC向淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)遷移，啟動(dòng)并調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。目前對(duì)于DC遷移的調(diào)控機(jī)制尚缺乏了解，特別是長鏈非編碼RNA在DC遷移及炎癥性疾病中的表達(dá)變化及發(fā)揮的作用未見報(bào)道。曹雪濤與海軍軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授劉娟等發(fā)現(xiàn)lnc-Dpf3在CCR7介導(dǎo)的DC遷移過程中發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。DC條件性敲除lnc-Dpf3的小鼠表現(xiàn)出CCR7介導(dǎo)的DC遷移增強(qiáng)，繼而引發(fā)適應(yīng)性免疫過度活化及組織炎癥加劇。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CCR7信號(hào)能夠抑制DC中l(wèi)nc-Dpf3 RNA m6A修飾介導(dǎo)的RNA降解，從而上調(diào)lnc-Dpf3表達(dá)。上調(diào)的lnc-Dpf3負(fù)反饋抑制CCR7介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α活化及糖酵解基因LDHA表達(dá)，從而抑制DC的糖酵解水平，終負(fù)向調(diào)控CCR7介導(dǎo)的DC遷移。

天然免疫及炎癥調(diào)控一直是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿研究熱點(diǎn)。該研究揭示了免疫炎癥的新型表觀調(diào)控機(jī)制，有助于解釋與免疫細(xì)胞過度遷移相關(guān)的炎癥性疾病的發(fā)生機(jī)制，為設(shè)計(jì)和探索炎癥性疾病治療方法提供了新思路新靶標(biāo)。